«Не важен тип опухоли, важно наличие рецептора»

Профиль эксперта

Илья Тимофеев – директор АНО «Бюро по изучению рака» (Bureau for Cancer Research - BUCARE), врач-онколог, член научного комитета Колледжа Европейской школы онкологии (ESCO).

Окончил с отличием Московскую медицинскую академию им. И.М. Сеченова, аспирантуру по онкологии на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

В 2007 году создал Бюро по изучению рака почки. В 2011 году стал соорганизатором Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), до 2019 года работал его исполнительным директором. В 2020-2021 годах – директор Института онкологии Hadassah Moscow.

За 18 лет под руководством Тимофеева проведено 32 клинических и 27 фундаментальных исследований, опубликованы 64 научные статьи в PubMed (индекс Хирша – 24). География исследований: Россия, Беларусь, Казахстан, Азербайджан, Узбекистан, США, Китай, Италия, Великобритания.

Входил в рабочую группу IDEA и дважды – в международный комитет Американского общества клинической онкологии (ASCO), в научный совет Ассоциации по изучению рака почки США. Член редакционного совета международного журнала Kidney Cancer. Автор патентов в РФ, ЕС и США.

Награды: ASCO Merit Award (дважды), First Prize for Best Oral Presentation (EMUC), 100 лучших российских инноваций, AACR-AstraZeneca Scholar-in-Training Award, ESMO Best Poster Award и другие.

Что такое FGFR

Про опыт разработки противоопухолевых препаратов

– Илья Валерьевич, у вас уже есть успешный опыт разработки противоопухолевого препарата. Расскажите о нем – это важно для понимания, откуда вырос нынешний проект.

– Область моих научных интересов – рецепторы фактора роста фибробластов, FGFR. Эти рецепторы находятся на клетках рака, на клетках сосудов, питающих опухоль, а также на клетках микроокружения – того, что окружает опухоль и помогает ей ускользать от иммунного ответа.

Выделяют четыре типа таких рецепторов, и каждый представлен на разных опухолях. Например, FGFR1 часто встречается при раке почки и редко – при раке желудка. А вот FGFR2 – наоборот, характерен для рака желудка. FGFR3 – для рака мочевого пузыря. Каждый тип рецептора – это отдельная тема: где он встречается, за что отвечает, чем может быть заблокирован.

Наша первая разработка – препарат алофаниб, аллостерический экстрацеллюлярный ингибитор FGFR2. Мы создали аллостерический ингибитор, первый в своем классе. Это химический препарат, который связывается не с активным центром рецептора, а с его часть, находящейся над мембраной, – и просто «скручивает» рецептор, меняет его форму. После этого рецептор уже не может связаться с активирующим сигналом из крови.

Мы успешно прошли всю доклинику и исследование первой фазы по раку желудка. Были международные публикации, доклады на конференциях. Дальше нужны были серьезные исследования, выходящие из области «только наука». Поэтому мы передали разработку компании «Р-Фарм», и сейчас они завершают исследование уже для рака яичников.

– То есть проект с FGFR1, который сейчас вышел на клинические испытания, развивался параллельно?

– Да, проект с FGFR1-антителом был запущен даже раньше, но с биологическими продуктами все всегда дольше. Химический синтез – это относительно быстро. А вот разработать клеточную линию, которая будет производить антитело в правильной форме, без агрегации, с нужной структурой – это намного сложнее. Поэтому проект с FGFR1-антителом просто запаздывал по срокам. Хочу подчеркнуть, что препараты не являются конкурентами друг другу. Как я сказал ранее, каждая опухоль зависит от своего типа рецептора. Следовательно, для каждого типа нужен свой селективный ингибитор.

Что такое моноклональные антитела

– Давайте разберемся с терминологией. Сейчас много говорят о вакцинах от рака, и это сбивает людей с толку. Ваш препарат – это вакцина?

– Нет, наш препарат – это моноклональное антитело. Это совершенно другой класс.

Вакцины в онкологии - это попытка обучить иммунную систему распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Сейчас активно изучаются мРНК-вакцины – в мире идет около 120 клинических исследований, в том числе и в России.

Наше антитело – это белок иммуноглобулин, который очень специфично связывается с рецептором FGFR1 и блокирует его. Никакого обучения иммунной системы, никакой персонализации в смысле создания препарата под конкретного пациента. Это универсальное лекарство: флакон подходит каждому, у кого есть нужная мишень на опухоли.

Роль иммуногистохимии

– Как понять, подходит ли препарат конкретному пациенту? Какая нужна диагностика?

– Так как это антитело, нам важно увидеть наличие рецептора на поверхности клетки – не внутри, а именно на поверхности. Метод диагностики – иммуногистохимия. То же самое делается, например, при раке молочной железы, когда назначают препараты против рецептора HER2.

Берется образец опухолевой ткани, окрашивается специальными реактивами, и патологоанатом смотрит, есть ли на поверхности клеток рецептор FGFR1.

Поскольку наш препарат – первый в своем классе, стандартного метода диагностики не существовало. Мы потратили время на разработку: изучили разные реактивы для окрашивания, оценили их специфичность и выбрали оптимальный. Сейчас используем американскую платформу Cell Signaling Technology.

Важно, что это не какая-то экзотическая диагностика. Лаборатория иммуногистохимии есть в патологоанатомическом отделении любого онкодиспансера. В отличие от молекулярной диагностики, которая нужна для других FGFR-ингибиторов и доступна далеко не везде.

– Чем ваш препарат отличается от уже существующих FGFR-ингибиторов?

– Это принципиально разные вещи, хотя название похоже.

Существующие FGFR-ингибиторы – это химические препараты, которые назначаются только при определенных мутациях. Например, при холангиокарциноме – только если есть мутация в FGFR2. Для назначения нужна молекулярная диагностика, чтобы найти эти мутации.

Наше антитело блокирует рецептор на поверхности клетки, и мутации внутри клетки на его эффективность не влияют. Мы это проверяли в доклинических исследованиях. Для антитела не важны мутации – важно только наличие рецептора и его изоформа.

Кроме того, химические ингибиторы неспецифичны – они могут влиять на несколько типов рецепторов сразу. С каждым типом связана своя токсичность, и чем больше рецепторов блокируется, тем она выше. Наше антитело специфично: оно блокирует только FGFR1 и ничего больше.

Агностический подход

– В исследование включаются пациенты с разными типами рака – почки, легкого, молочной железы, простаты, опухолями головы и шеи. Почему такой широкий охват?

– Мы идем по агностическому пути. Наше исследование называется TAGNOT – Tumor Agnostic Therapy. Здесь не важен тип опухоли, важно наличие рецептора. Блокируя этот рецептор, мы можем – так мы думаем – остановить рост опухоли независимо от ее локализации. Но это, конечно, нужно проверить в клиническом исследовании.

В исследовании пять когорт – по типам опухолей, которые экспрессируют FGFR1. В каждой когорте будет по 11 пациентов. Мы посмотрим, как наличие рецептора влияет на эффективность лечения вне зависимости от того, где находится опухоль.

Это уже не уникальный подход. В России одобрены агностические препараты: например, трастузумаб дерукстекан – если есть экспрессия HER2, его можно использовать при разных опухолях. Или NTRK-ингибиторы – если есть мутация NTRK, тип опухоли не важен.

– Параллельно вы ведете исследования по колоректальному раку?

– Да, это пока доклиническое исследование. При колоректальном раке тоже есть экспрессия FGFR1, но там еще очень важен ангиогенез – образование новых сосудов, питающих опухоль. Один из стандартов лечения – бевацизумаб, который блокирует фактор роста эндотелия сосудов.

Мы провели сравнительное исследование и показали, что наше антитело тоже воздействует на сосуды. Причем FGFR1 стимулирует ангиогенез даже сильнее, чем мишень бевацизумаба. Результаты этой работы были представлены на конференции AACR-NCI-EORTC в Бостоне, а расширенный вариант исследования будет представлен на ASCO GI 2026 в Сан-Франциско.

Об испытаниях препарата

– Давайте поговорим о токсичности. Это всегда волнует пациентов – как они будут переносить лечение?

– Современные методы лечения в онкологии, к сожалению, токсичны. Химиотерапия – понятно. Но и таргетные препараты имеют свою токсичность: диарея, повышение давления, нейропатия.

Преимущество нашего антитела – в его специфичности. Оно блокирует только один тип рецептора. Пан-FGFR-ингибиторы бьют по нескольким типам сразу, и с каждым связаны свои побочные эффекты. Например, повышение уровня фосфата в крови или токсичность, связанная с глазом, вплоть до отслойки сетчатки.

В доклинических исследованиях на разных видах животных мы не увидели такой токсичности. Конечно, животные – это одно, а люди – другое. Мы не можем напрямую переносить результаты. Но предварительные данные обнадеживают.

В нашем клиническом исследовании мы обязательно контролируем уровень фосфата и проводим осмотр офтальмолога. Ожидаем, что токсичность будет ниже, чем у неселективных препаратов.

– В исследовании участвуют пациенты, которые уже исчерпали стандартные варианты лечения. Что им может дать новый препарат – это паллиативная помощь или реальный шанс затормозить болезнь?

– Мы верим во второе, иначе не проводили бы исследование. Препарат таргетный, персонализированный в том смысле, что назначается при наличии конкретной мишени. Мы рассчитываем, что он сможет остановить прогрессирование и увеличить продолжительность жизни.

В качестве конечных точек исследования у нас есть и контроль над заболеванием, и продолжительность жизни, и ее качество. Вообще, сейчас в онкологии революция, и она начинается именно с последних линий терапии. Раньше для таких пациентов речь шла только о стабилизации. Сейчас многие новые препараты дают хорошие эффекты даже у пациентов, прошедших все линии терапии. Например, CAR-T-терапия при солидных опухолях или новые HIF-2α-ингибиторы при раке почки.

Потом эти препараты постепенно перемещаются в более ранние линии. Задача – сделать максимально эффективную первую линию, чтобы последующие не понадобились.

Могут ли иностранцы получить препарат

– Могут ли в исследовании участвовать иностранные пациенты?

– Да, это возможно. Я знаю российские исследования, где участвуют пациенты из Беларуси, Казахстана. В одном исследовании участвовал пациент из Великобритании.

Логистика – визы, перелеты – это отдельный вопрос. Но с медицинской точки зрения, все просто. В клиническом исследовании расходы покрывает спонсор, пациенту не нужны полисы. Он приезжает в один из наших центров (например, в клинику Hadassah в Сколково) проходит скрининг, и если подходит по критериям, включается в исследование.

– Где производится препарат для КИ?

– Это полностью российский препарат – от концепции до производства. У нас договор с компанией «Петровакс» на научно-исследовательскую работу. Серия на клиническое исследование произведена там. «Петровакс» – проверенный производитель с GMP-сертификатом не только российским, но и европейским. Это значит, что с таким сертификатом можно проводить исследования и в других странах. Мы крайне признательны коллегам за отклик и помощь в производстве.

– Как финансируется разработка?

– Сейчас исследование финансирует наше Бюро по изучению рака. Мы ищем гранты. Есть московские гранты, есть федеральные программы.

Проблема в том, что крупные гранты, например, недавние от Минпромторга – до 70 миллионов рублей – выдаются только организациям с собственной производственной площадкой. То есть это рассчитано на больше на российскую биг фарму, у которых и так есть деньги на исследования. А для небольших разработчиков – либо микрогранты, либо критерии, которым мы не соответствуем.

Но мы делаем то, что можем. За последние десять лет в России появилось всего четыре оригинальных моноклональных антитела. Три из них – это ингибиторы PD-1 и CTLA-4, там уже есть зарубежные аналоги. А наш препарат – первый в своем классе, аналогов нет нигде в мире.